（一）蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）
       PROTAC的概念最早是在2001年由Crews等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。PROTAC技术经过20年的不断完善和发展，俨然成为目前新药研发领域最火热的技术之一，受到科研院所、药企和投资机构的青睐。

       PROTAC是一类双功能分子，一端是结合靶蛋白（Protein of Interest,POI）的配体，另一端是结合泛素连接酶E3的配体，两个配体通过柔性连接子（linker）相连。PROTAC分子进入细胞后，一端结合靶蛋白，另一端结合泛素连接酶E3，形成POI-PROTAC-E3三元复合物。该三元复合物能够进一步促进泛素蛋白从E3连接酶复合物转移至目标蛋白的表面，随后产生多泛素化作用，使目标蛋白降解。其相较于小分子药物，作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点。科缔思生物包括多肽配体和部分小分子配体PROTAC分子的订制合成服务。

参考文献：
Békés, M., Langley, D. R., & Crews, C. M. (2022). PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nature reviews. Drug discovery, 21(3), 181–200. https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6
Zhao, L., Zhao, J., Zhong, K., Tong, A., & Jia, D. (2022). Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application. Signal transduction and targeted therapy, 7(1), 113. https://doi.org/10.1038/s41392-022-00966-4

（二）溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）
        LYTAC是一种新兴的利用溶酶体降解胞外和膜蛋白的技术，是2020年由Bertozzi教授首次提出，它也是一个双功能共轭物，同时结合细胞外蛋白和细胞表面溶酶体靶向受体(LTR) 形成三元复合物，导致蛋白质可以通过网格蛋白介导的内吞作用内化。被吞没后，复合体依次通过早期内体（EE）和晚期内体（LE）随后，POI 进入溶酶体降解，而 LTR 被回收到细胞膜中通过回收内体（RE）。LYTAC可以在蛋白发挥功能前将其降解，因此避免了潜在的其他下游途径的激活。

       LYTAC是一类双功能分子，一端是结合POI的小分子或抗体，另一端是结合溶酶体靶向受体（LTR）的配体，这两个结合域通过linker连接。在质膜上形成的LTR–LYTAC–POI三元复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中，靶蛋白被降解。科缔思生物提供适合多种偶联方式的tri-GalNAc配体合成以及整体LYTAC分子的定制。

参考文献：
Ahn, G., Banik, S. M., Miller, C. L., Riley, N. M., Cochran, J. R., & Bertozzi, C. R. (2021). LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation. Nature chemical biology, 17(9), 937–946. https://doi.org/10.1038/s41589-021-00770-1
Banik, S. M., Pedram, K., Wisnovsky, S., Ahn, G., Riley, N. M., & Bertozzi, C. R. (2020). Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature, 584(7820), 291–297. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2545-9

（三）多肽偶联药物（PDC）
       PDC(Peptide-Drug Conjugate)即多肽偶联药物，由连接子（linker）、归巢肽（homing peptide）以及具有细胞毒性的有效载荷（payload）构成，靶向肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。相比于目前ADC 药物，PDC 药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点，成为继小分子靶向药、单克隆抗体、ADC 之后的下一代靶向抗肿瘤药。科缔思生物将为客户提供从靶向多肽合成到毒性载荷偶联的一站式PDC药物合成技术服务。

参考文献：
Zhu, Y. S., Tang, K., & Lv, J. (2021). Peptide-drug conjugate-based novel molecular drug delivery system in cancer. Trends in pharmacological sciences, 42(10), 857–869. https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.07.001
Wang, Y., Cheetham, A. G., Angacian, G., Su, H., Xie, L., & Cui, H. (2017). Peptide-drug conjugates as effective prodrug strategies for targeted delivery. Advanced drug delivery reviews, 110-111, 112–126. https://doi.org/10.1016/j.addr.2016.06.015